Rak wątrobowokomórkowy - pierwotny rak wątroby (HCC – hepatocellular carcinoma)

Aktualizacja w 2021 roku

Epidemiologia raka wątrobowokomórkowego

Rak wątrobowokomórkowy (HCC – Hepatocellular carcinoma) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wątroby stanowiącym około 90%. Pozostałe 10% dotyczy nowotworów wywodzących się z wewnątrz- i zewnątrz wątrobowych dróg żółciowych. Stanowi ok. 5,4% wszystkich nowotworów złośliwych, aczkolwiek częstość zachorowań jest różna w różnych rejonach świata, największa (ponad 80% zachorowań) w krajach dalekiego wschodu, co związane jest z powszechnie występującym tam zapaleniem wątroby typu B.

W krajach europejskich i USA zachorowalność na raka wątrobowokomórkowego rośnie w związku z częstą zachorowalnością na zapalenie wątroby typu C. Pomimo wzrostu częstości zachorowań w krajach zachodnich, ryzyko zachorowania jest mniejsze (nawet 30-krotnie) w porównaniu z niektórymi krajami azjatyckimi.

Chorują głównie mężczyźni – kilkakrotnie częściej niż kobiety a nowotwór w 90% ma związek z marskością wątroby. Choroba najczęściej wykrywana jest u chorych powyżej 60 roku zycia.

W Polsce liczba zachorowań w roku 2016 wynosiła 1500, zaś stosunek zachorowań mężczyzn do kobiet wynosił 2:1. Pod względem zachorowań nowotwór ten znajdował się na 16 i 24 miejscu odpowiednio u mężczyzn i kobiet, zaś pod względem ilości zgonów – odpowiednio na 16 i 13 miejscu.

Etiopatogeneza raka wątrobowokomórkowego

Do najczęstszych przyczyn powstawania raka wątrobowokomórkowego należą:

• marskość wątroby, która może wynikać z nadużywania alkoholu, zapalenia wątroby typu B i C (HBV, HCV), hemochromatoza, niedoboru alfa1-antytrypsyny, pierwotnej marskości żółciowej wątroby
• niealkoholowe stłuszczenie wątroby
• cukrzyca, otyłość
• uszkodzenie wątroby spowodowane aflatoksynami (mikotoksyny wytwarzane przez szczepy Aspergillus w produktach żywieniowych)
• sterydy anaboliczne, leki antykoncepcyjne

Cechą wspólną czynników ryzyka raka wątrobowokomórkowego jest zdolność do uszkadzania komórek wątroby (hepatocytów). Znaczący wzrost ryzyka zachorowania na ten typ nowotworu obserwuje się u osób jednocześnie przewlekle spożywających alkohol, chorujących na wirusowe zapalenie wątroby i palących papierosy.

U chorych z marskością wątroby rak wątrobowokomórkowy jest najczęstszą przyczyną zgonów. 30% chorych z rozpoznaną marskością wątroby będzie miało raka wątrobowokomórkowego w okresie swojego życia.

Do chorób zwiększających ryzyko powstania raka wątrobowokomórkowego należy hemochromatoza (choroba dziedziczna, polegająca na zwiększonym wchłanianiu żelaza z pokarmu i odkładania go w tkankach) oraz niedobór alfa1-antytrypsyny (białko osocza krwi, produkowane w wątrobie, odpowiedzialne m.in. za hamowanie enzymu elastazy, uszkadzającej tkankę łączną).

Z kolei uszkodzenie hepatocytów wywołane aflatoksynami może być powodem wystąpienia mutacji genu odpowiedzialnego za powstawanie białka p53, które jest odpowiedzialne za procesy naprawy uszkodzonego DNA w komórce lub, jeśli uszkodzenie jest zbyt poważne, do samoistnej śmierci komórki (apoptoza).

Profilaktyka raka wątrobowokomórkowego

Jednym z czynnika ryzyka zachorowania na raka wątrobowokomórkowego jest marskość wątroby spowodowana zapaleniem wirusowym wątroby typu B. Dlatego szczepienie przeciwko HBV ma działanie ochronne. U chorych z zapaleniem wirusowym typu C możliwe jest podanie leków przeciwko wirusowi HCV (DAAs – Direct-Acting Antivirals).

U chorych z marskością wątroby i przewlekłym zapaleniem wątroby oraz hemochromatozą zaleca się wykonywanie kontrolnego badania USG co 6 miesięcy.

Objawy raka wątrobowokomórkowego

Wczesny rak wątrobowokomórkowy nie daje objawów klinicznych. Objawy wskazywane jako najczęstsze dotyczą zazwyczaj zaawansowanych zmian nowotworowych i często potęgują te już istniejące w marskości wątroby:

• żółtaczka spowodowana uciskiem guza nowotworowego na drogi żółciowe
• wodobrzusze - spowodowane niewydolnością wątroby (m.in. spadek produkcji albuminy – białka niezbędnego do zachowania prawidłowych proporcji między ilością wody zawartą we krwi a ilością wody w płynach tkankowych)
• ból w nadbrzuszu - spowodowany powiększeniem miąższu wątroby i uciskiem na torebkę wątroby
• encefalopatia wątrobowa – zaburzenia spowodowane substancjami toksycznymi wydzielanymi przez uszkodzone komórki wątrobowe, zazwyczaj obserwowana w zaawansowanej marskości wątroby. Objawia się m.in. zaburzeniami cyklu snu i czuwania, zaburzeniami koncentracji, orientacji przestrzennej, apatią lub nadpobudliwością.
• - utrata masy ciała - spadek produkcji białek wątrobowych, brak apetytu spowodowany zatruciem organizmu substancjami toksycznymi lub/i bolesnością związaną z rozrastającym się guzem nowotworowym

Diagnostyka raka wątrobowokomórkowego

Badanie kliniczne: W czasie wdechu badaniem palpacyjnym można wyczuć poniżej prawego łuku żebrowego dolny brzeg wątroby, który w przypadku guzów nowotworowych oraz marskości może być wyczuwalny bardzo wyraźnie. Można niekiedy wyczuć zmianę (zmiany) guzowatą. Występowanie wodobrzusza może utrudniać lub uniemożliwiać badanie palpacyjne wątroby. W przypadku dużych zmian guzowatych można zaobserwować uniesienie powłok w okolicy nadbrzusznej prawej.

W diagnostyce zmian guzowatych wątroby stosuje się badania obrazowe, takie jak ultrasonografia (USG), tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MRI). Dla rozpoznania raka wątrobowokomórkowego stosuje się badania obrazowe w połączeniu z biopsją gruboigłową, która jest preferowana z powodu możliwości pobrania materiału tkankowego pozwalającego na ocenę architektury tkanki wątrobowej.

Cechy morfologiczne, takie jak np. naciekanie podścieliska pozwalają na różnicowanie dysplazji wysokiego stopnia od raka wątrobowokomórkowego. W trójfazowym badaniu metodą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego rak wątrobowy charakteryzuje się bogatym unaczynieniem tętniczym z wypłukiwaniem środka kontrastowego w fazie żylnej.

Amerykańskie Towarzystwo ds. Badań nad Chorobami Wątroby (The American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) wraz z Europejskim Towarzystwem Badania Wątroby (EASL – European Association for the Study of the Liver) opracowało nieinwazyjne kryteria rozpoznania raka wątrobowokomórkowego.

Ustalono, że w przypadku guzów > 2 cm z widocznym wzmocnieniem unaczynienia tętniczego w obrazie radiologicznym i poziomem alfa-fetoproteiny (AFP) powyżej 400 ng/dL kryteria te są wystarczające dla rozpoznania nowotworu i nie wymagane jest wykonanie biopsji. Kryteria te zostały opracowane z powodu zagrożenia wystąpienia krwawienia i rozsiewu nowotworowego po wykonaniu biopsji raka wątroby.

Alfa-fetoproteina, marker nowotworowy obecny we krwi, produkowany jest przez około 70% wszystkich raków wątrobowokomórkowych. Prawidłowy wynik alfafetoproteiny we krwi nie powinien przekraczać 14 ng/ml. Podwyższony poziom markera może być obserwowany m.in. w przypadku przewlekłych chorób wątroby, polipowatości jelit, chorobie Leśniowskiego-Crohna.

Klasyfikacja TNM i ocena stopnia zaawansowania raka wątrobowokomórkowego

Klasyfikacja TNM raka wątrobowokomórkowego (AJCC 8th ed., 2017)

Stopień zaawansowania (ang. staging) raka wątrobowokomórkowego (8. edycja AJCC)

Leczenie raka wątrobowokomórkowego

Leczenie chirurgiczne raka wątrobowokomórkowego

Leczeniem z wyboru raka wątrobowokomórkowego u chorych bez marskości wątroby jest wykonanie zabiegu resekcji części wątroby z guzem nowotworowym. Wątroba powinna być prawidłowa funkcjonalnie, bez cech nadciśnienia wrotnego. Zalecane jest pozostawienie > 30% zdrowego miąższu wątroby niezbędnego dla jej prawidłowego funkcjonowania. Jeśli resekcja miąższu wątroby spowodowałaby pozostawienie mniej niż 30% zaleca się wcześniejsze wykonanie embolizacji odpowiedniej gałęzi żyły wątrobowej. Zabiegi resekcyjne wykonywane są z otwarciem jamy brzusznej, ale także, coraz częściej, metodą laparoskopową lub z użyciem robotów chirurgicznych.

U chorych z marskością wątroby niezwykle ważne jest określenie faktycznej rezerwy czynnościowej, niezbędnej dla prawidłowego funkcjonowania tego narządu. W tym celu stosowane są różne skale oceny czynnościowej, spośród których najczęściej stosowana jest klasyfikacja Child-Pugh. Rozległe zabiegi resekcyjne mogą być wykonywane jedynie w stopniu A określonym według tej klasyfikacji.

Jeśli funkcja wątroby jest upośledzona (stopień B i C) wykonywane są miejscowe zabiegi resekcyjne R0 (doszczętne w ocenie mikroskopowej marginesu wycięcia guza).

Klasyfikacja (stopień): A: 5 – 6 punktów, B: 7 – 9 punktów, C: 10 – 15 punktów.

Termoablacja raka wątrobowokomórkowego

Jest to metoda niszczenia guza nowotworowego z pomocą energii cieplnej, wytwarzanej przez fale radiowe i dostarczane do guza za pomocą odpowiedniej elektrody pod kontrolą USG lub tomografii komputerowej (RFA – radiofrequency ablation). Podgrzanie tkanki nowotworowej wokół elektrody do temperatury 600 - 1000C powoduje jej skuteczne zniszczenie.

Ograniczeniem jest wielkość guza (do 5 cm). Zabieg można wykonywać przezskórnie lub w trakcie operacji, łącząc niekiedy zabiegi resekcyjne w obrębie miąższu wątroby z termoablacją (w przypadku zmian resekcyjnych w jednym płacie i zmian policzalnych – w ograniczonej ilości - w drugim płacie.

Chemoembolizacja przeztętnicza raka wątrobowokomórkowego

U chorych, u których nie można wykonać zabiegów resekcyjnych lub termoablacji (np. z powody zbyt dużej ilości zmian nowotworowych) można wykonać zamknięcie (embolizacja) odpowiedniej tętnicy wątrobowej doprowadzającej krew do obszaru występowania nowotworu z użyciem lipiodolu jako materiału zatorowego i jednoczesnym podaniem dotętniczo leków przeciwnowotworowych (zazwyczaj są to takie cytostatyki jak doxorubicyna, cisplatyna, irinotekan, mitomycyna C) (TACE – transarterial chemoembolization).

Zabieg wykonuje się przez dojście naczyniowe od strony tętnicy udowej, wstecznie poprzez tętnicę biodrową, aortę brzuszną, pień trzewny i tętnicę wątrobową właściwą (arteria hepatica propria). Metoda oparta jest o synergistyczne działanie przeciwnowotworowe niedokrwienia tkanki guza oraz uszkadzające komórki nowotworowe działanie leków cytotoksycznych. Embolizacja powoduje także ograniczenie obszaru działania leków co ogranicza ich działanie toksyczne na organizm.

Radioembolizacja raka wątrobowokomórkowego

Sposób leczenia podobny metodologicznie pod względem wykonania do chemoembolizacji, polegający na podaniu lipiodolu jako materiału do embolizacji unaczynienia tętniczego połączonego z radioaktywnymi cząsteczkami jodu 131J (TARE – transarterial radioembolization) lub z mikrosferami znakowanymi radioaktywnym izotopem itru 90Y (SIRT – selective internal radiation therapy)

Ablacja mikrofalowa raka wątrobowokomórkowego

Ten sposób leczenia (MWA – microwave ablation) podobny jest do radioembolizacji. Polega na działaniu fal elektromagnetycznych o bardzo wysokiej częstotliwości, wynoszącej 300 kHz do 300 GHz wytwarzających miejscowo ciepło. Zakres działania uszkadzającego termicznie guz jest większy niż przypadku radioembolizacji.

Nieodwracalna elektroporacja raka wątrobowokomórkowego

Nieodwracalna elektroporacja polega na miejscowym zastosowaniu mikrosekundowych impulsów zmiennego pola elektrycznego, powodujących nieodwracalne otwarcie porów w błonie komórkowej komórek raka, co doprowadza je do zniszczenia. Ze względu na brak uszkadzającego działania termicznego metoda ta może być stosowana w przypadkach, gdzie nie można zastosować termoablacji, czyli w guzach przylegających do dużych naczyń krwionośnych i żółciowych.

Transplantacja wątroby

Transplantacje wątroby stosowane są w celu jednoczesnego całkowitego usunięcia zmian nowotworowych oraz pozostałego narządu mogącego być źródłem powstawania nowych ognisk nowotworu, jak może to mieć miejsce w marskości wątroby.

Ograniczeniem stosowania tej metody jest dostępność narządów do przeszczepienia oraz konieczność stosowania po transplantacji leków immunosupresyjnych (hamujących procesy immunologiczne) co jest niekorzystne u chorych z chorobą nowotworową (możliwość rozwinięcia się istniejących mikroskopowo zmian przerzutowych, niemożliwych wcześniej do wykrycia badaniami obrazowymi).

Chemioterapia systemowa raka wątrobowokomórkowego

Chemioterapia systemowa wykazuje ograniczone działanie w przypadku raka wątrobowokomórkowego.

Terapia celowana raka wątrobowokomórkowego

W leczeniu wykorzystuje się fakt bogatego unaczynienia raka wątrobowokomórkowego, stosując leki mające działanie antyangiogenne (hamujące wytwarzanie naczyń krwionośnych). Do leków tych należą m.in. sorafenib, lenvatinib, brivanib, linifamid. W przypadki progresji po stosowaniu sorafenibu w drugim rzucie leczenia stosuje się regorafenib.

W około 80% raków wątrobowokomórkowych obserwuje się nadekspersję białek ścieżki sygnałowej c-MET i HGF (hepatocyte growth factor), co wykorzystuje się w leczeniu tivantinibem (selektywnym inhibitorem receptora kinazy turozynowej). Do leków o podobnym działaniu należy też cabozantinib.

Radioterapia raka wątrobowokomórkowego

Wątroba należy do jednych z najbardziej wrażliwych narządów na działanie energii promienistej. Z tego powodu teleterapia (radioterapia ze źródła zewnętrznego) jest rzadko stosowana.

Alternatywą jest stosowanie radioterapii stereotaktycznej (SBRT – stereotactic body radiotherapy) polegająca na miejscowym stosowaniu kilku frakcji napromieniania w dawce całkowitej 80 – 150 Gy. Ten sposób radioterapii pozwala na zmniejszenie wystąpienia uszkodzenia wątroby (RILD – radiation-induced liver disease).

Rokowanie w przypadku raka wątrobowokomórkowego

W postaciach wczesnych raka wątrobowokomórkowego leczonych chirurgicznie, w tym po transplantacjach wątroby, 5-letnie przeżycie wynosi do 70%. U chorych po transplantacji wątroby z guzami < 3 cm 5-letnie przeżycie sięga 83%.

Rokowanie u chorych z postaciami zaawansowanymi jest złe, zaś 5-letnie przeżycie dotyczy 10% chorych.

Opracowanie:
dr hab. n. med. Tomasz Jastrzębski, prof. ndzw. GUMed
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku