Rak pęcherza moczowego

Aktualizacja w 2021 roku

1. Epidemiologia

Rak pęcherza moczowego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u ludzi. U mężczyzn występuje niemal 4 razy częściej niż u kobiet i pod względem ilości zachorowań jest piątym nowotworem złośliwym po raku prostaty, płuca jelita grubego i żołądka. Ryzyko zachorowania rośnie z wiekiem. Najczęściej jest rozpoznawany jest 7. dekadzie życia.

W Polsce nowotwory pęcherza moczowego stanowią prawie 7% przypadków nowotworów złośliwych u mężczyzn i nieco ponad 2% u kobiet. W 2017 roku zdiagnozowano 7293 nowych zachorowań (5488 przypadków u mężczyzn i 1805 u kobiet). W tym samym roku prawie 4000 chorych zmarło z powodu raka pęcherza (3056 mężczyzn i 899 kobiet).

Pomimo iż w Polsce częstość zachorowań na nowotwory pęcherza moczowego jest niższa niż średnia dla krajów Unii Europejskiej , to umieralność na ten rodzaj nowotworów jest w Polsce, wśród mężczyzn, znacznie wyższa niż średnia dla krajów Unii Europejskiej.

Warto w ramach profilaktyki antynowotworowej wykonywać profilaktyczne badanie USG jamy brzusznej. Badanie takie może wykryć na tyle wczesne zmiany nowotworowe, że nie dają one jeszcze żadnych niepokojących objawów. Powinniśmy je wykonywać dla własnego bezpieczeństwa co roku.

2. Etiopatogeneza - czynniki ryzyka

Za czynniki sprzyjające zachorowaniu na nowotwory pęcherza moczowego uważa się:

• zawodowe narażenie na związki chemiczne (m.in. z grupy amin aromatycznych) w niektórych gałęziach przemysłu, zwłaszcza w przemyśle chemicznym, gumowym, hutniczym i gazowym
• palenie papierosów, u osob palących papierosy odnotowuje się częstsze występowania raka o wysokiej złośliwości
• przewlekłe stany zapalne pęcherza moczowego
• rak płaskonabłonkowy pęcherza moczowego ma związek z częstymi zakażeniami Schistosoma haematobium wywołującymi Schistosomatozę. Na szczęście ta tropikalna choroba pasożytnicza występuje jedynie w rejonach tropikalnych i subtropikalnych. Do Polski jest zawlekana rzadko
• nieprawidłowości genetyczne np. protoonkogenów RAS i MYC oraz TP53

3. Objawy w przypadkach nowotworów pęcherza

Główne objawy obserwowane u pacjentów:

• krwiomocz
• ból przy oddawaniu moczu
• częste oddawanie moczu
• parcie na mocz (odczuwalna potrzeba oddania moczu jednak bez jego oddawania)
• niekiedy czasowe zatrzymanie moczu
• późnym objawom towarzyszą: ból i obrzęk miednicy, pachwin i kończyn dolnych
• bóle kostne, mogą one świadczyć o przerzucie raka pęcherza do kości

4. Diagnostyka nowotworów pęcherza

Badania w przypadku stwierdzenia objawów wskazujących na możliwość rozwoju nowotworu muszą być wykonane szybko. Badana podstawowe to:

• badanie palpacyjne dwuręczne z uwzględnieniem nadania per rectum i miednicy (w celu wykrycia ewentualnych zmian pozapęcherzowych)
• cystoskopia, badanie polegające na wprowadzeniu wziernika poprzez cewkę moczową do pęcherza moczowego, celem wzrokowej oceny wnętrza pęcherza moczowego.
• badanie USG dróg moczowych, jest ono badaniem nieinwazyjnym, nie obciążającym chorego. Jego potencjalną słabością, wynikającą z poziomu dokładności aparatu USG, jest możliwośc przeoczenia wczesnych, małych zmian nowotworowych.

Badania dodatkowe:

• badanie ogólne moczu + posiew w kierunku chorób infekcyjnych
• celowe wydaje się również wykonanie badania cytologicznego moczu, umożliwiającego wykrycie obecności komórek nowotworu w próbce moczu chorego.
• badanie urograficzne (Urografia - badanie radiologiczne mające na celu uwidocznienie nerek, pęcherza i dróg moczowych. Polega na dożylnym podaniu środków kontrastowych i wykonaniu zdjęć radiologicznych (RTG) jamy brzusznej.
• ultrasonografia USG jamy brzusznej, w tym USG doodbytnicze – umożliwia ocenę stanu przestrzeni pozapęcherzowej
• tomografia komputerowa (TK) – pomaga w ocenie stopnia naciekania miejscowego przez nowotwór i w ocenie węzłów chłonnych
• RTG i scyntygrafia – wykonane w razie dolegliwości bólowych kości
• oznaczanie markerów surowiczych nie należy do metod rutynowej diagnostyki

5. Klasyfikacja i ocena stopnia zaawansowania raka pęcherza moczowego

5.1 Klasyfikacja histopatologiczna

Nowotwory złośliwe pęcherza moczowego wywodzące się z nabłonka przejściowego tradycyjnie nazywano rakami przejściowo komórkowymi (carcinoma transitionale). Sanowią one 90% wszystkich nowotworów złośliwych pęcherza moczowego. Obecnie częściej używa się terminu nowotwory (raki) urotelialne (ang. urothelial neoplasms).

Ze względu na typ wzrostu wyróżniamy:
- raki brodawkowate naciekające
- raki płaskie naciekające
- raki płaskie nienaciekające (in situ).

Klasyfikacja WHO w zależności od stopnia zróżnicowania nowotworu wyróżnia:
- nowotwory dobrze zróżnicowane, o niskim potencjale złośliwości (G1) [44%]
- nowotwory o średnim stopniu złośliwości (G2) [28%]
- nowotwory źle zróżnicowane, o wysokim stopniu złośliwości (G3) [22%]
- nowotwory niezróżnicowane, anaplastyczne G4 [6%]

Raki płaskonabłonkowe pecherza moczowego carcinoma planoepitheliale są stosunkowo rzadkie i stanowią około 5% raków tego narządu. Inne nowotwory złośliwe pęcherza stanowią łącznie mniej niż 5% przypadków, zalicza się tu:
- gruczolakoraki (adenocarcinoma)
- raki drobnokomórkowe (small cell carcinomas)
- pierwotne chłoniaki pęcherza moczowego (lymphoma)
- mięśniaki (leiomiosarcoma, rhabdomiosarcoma).

5.2 Klasyfikacja TNM raka pęcherza moczowego (8. edycja UICC)

5.3 Stopień zaawansowania (ang. staging) raka pęcherza moczowego (8. edycja UICC)

6. Leczenie nowotworów pęcherza

6.1 Leczenie chirurgiczne raka pęcherza moczowego

W leczeniu chirurgicznum raka pęcherza moczowego wyróżnia się dwie metody. Pierwszą z nich jest przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego – TURT. Drugim sposobem leczenia raka pęcherza moczowego jest cystectomia czyli chirurgiczne usunięcie pęcherza moczowego. Wybór metody zależy od stopnia zaawansowania choroby, wieku pacjenta i jego rokowania.

6.1.1 Przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego – TURT (inaczej TURBT)
TURT - (ang. transurethral resection of tumor) jest zabiegiem endoskopowym polegającym na resekcji (wycięciu) guza pęcherza moczowego przeprowadzanej przez cewkę moczową. Przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego poprzedzona jest cystoskopią, w czasie której urolog ocenia wnętrze pęcherza moczowego. Zabieg wykonywany jest w pozycji ginekologicznej.

Standardowo TURT wykonywany jest w znieczuleniu regionalnym lub ogólnym złożonym. Przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego – TURT wykonywana jest resektoskopem. Resektoskop jest narzędziem, w którym ruch pętli elektrycznej powoduje usuwanie tkanki nowotworowej.

Materiał uzyskany podczas TURT wysyłany jest do badania histopatologicznego. TURT może być jedynym sposobem leczenia w przypadku powierzchownych raków pęcherza moczowego (nowotwory nienaciekające mięśniówkę ściany pęcherza moczowego). Około 70% raków pęcherza w chwili rozpoznania ma charakter powierzchowny.

Usunięcie guza przezcewkowe (elektroresekcja przezcewkowa - TURT) jest stosowane w przypadku raków brodawczakowatych w stopniu zaawansowania Ta, Tis, T1, T2, gdy liczba ognisk jest niewielka zaś stopień atypii niezbyt wysoki. Zabieg TURT można wykonać w stopniu zaawansowania T3a, jeżeli średnica podstawy guza nie jest większa niż 2 cm. W guzach o stopniu zaawansowania T3, T4 zabieg ten może być stosowany jako leczenie paliatywne, podobnie jak w przypadkach guzów o wysokim stopniu złośliwości histologicznej.

6.1.2 Cystectomia - całkowite wycięcie pęcherza moczowego
Cystectomia jest zabiegiem polegającym na usunięciu pęcherza moczowego. Rak pęcherza moczowego naciekający mięśniówkę pęcherza moczowego, którego leczenie jest niemożliwe TURT jest wskazaniem do cystectomii radykalnej.

W czasie zabiegu u mężczyzn usuwany jest pęcherz moczowy, węzły chłonne, gruczoł krokowy. U kobiet w czasie cystectomii radykalnej usuwany jest pęcherz moczowy, węzły chłonne, przydatki, macica.

Cystectomia radykalna jest skomplikowanym zabiegiem wykonywanym w znieczuleniu ogólnym. Po usunięciu pęcherza moczowego pozostaje problem odprowadzenia moczu. Sposób odprowadzenia moczu po cystectomii radykalnej jest ustalany z pacjentem przed operacją. Metoda odprowadzenia moczu uzależniona jest od wieku chorego, współistniejących schorzeń i rokowania co do przewidywanego okresu przeżycia pacjenta. Nie zawsze udaje się wykonać zaplanowany przed zabiegiem sposób odprowadzenia moczu i konieczne jest wykonanie alternatywnego odprowadzenia o czym dyskutuje się z pacjentem przed operacją.

Całkowite wycięcie pęcherza moczowego (cystektomia) jest zabiegiem o największym stopniu doszczętności. U mężczyzn wycięcie pęcherza moczowego jest związane z wycięciem prostaty. Zabieg cystektomii wykonuje się u chorych z rakiem niskozróżnicowanym o wysokim stopniu złośliwości - stopień G3, nowotworami naciekającymi szyjkę pęcherza moczowego lub część sterczową cewki moczowej, w przypadku wznowy raka po leczeniu za pomocą innych metod, w przypadku trudnych do opanowania krwawień z guza oraz w raku przedinwazyjnym (Tis) gdy istnieje rozległy naciek nowotworowy lub naciek wieloogniskowy.

6.2 Radioterapia raka pęcherza moczowego

Jest przeprowadzana u pacjentów, którzy nie wyrazili zgody na radykalną cystectomię lub przy przeciwwskazaniach do jej wykonania. Podaje się dawkę 45 Gy na miednicę, a nastepnie stosuje się boost na guz pęcherza do dawki 65 Gy.

Radiochemioterapia jest stosowana również po TURBT (TransUretheral Resection of Bladder Tumour – przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego) w leczeniu oszczędzającym pęcherz oraz w przypadku raka naciekającego warstwę mięśniową pęcherza moczowego.

6.3 Chemioterapia raka pęcherza moczowego

Polega na leczeniu paliatywnym (zmniejszanie dolegliwości bólowych) lub na kojarzeniu chemioterapii z innymi technikami leczenia. Chemioterapia indukcyjna ma zmniejszyć rozmiar guza, najczęściej przed napromienianiem. Chemioterapia neoadjuwantowa (przedoperacyjna) stosowana u chorych już pierwotnie „operacyjnych” ma za zadanie zmniejszyć odsetek wznów pooperacyjnych, podobnie jak chemioterapia adjuwantowa (pooperacyjna).

Rola i wpływ tych taktyk na odległe wyniki leczenia nie są udowodnione. Chemioterapia indukcyjna pozwala u części chorych bezpieczniej i łatwiej wykonać leczenie radykalne (chirurgiczne lub promieniami), a chemioterapia uzupełniająca leczenie radykalne ma – według niektórych źródeł – przedłużyć czas do wystąpienia nawrotu.

Obecnie coraz częściej stosuje się chemioterapię indukcyjną (najczęściej 2-3 cykle). Należy jednak pamiętać, że część chorych nie odpowiada na leczenie.

6.5 Leczenie celowane raka pęcherza moczowego

Brak zadowalających efektów chemioterapii w leczeniu raka pęcherza doprowadził do poszukiwania alternatywnych możliwości leczenia rozsianego raka pęcherza. Terapia celowana jest jednym z wyników tych poszukiwań. Skupia się ona na hamowaniu działania czynników wzrostu nowotworów, ich receptorów lub hamowaniu czynników angiogenezy.

Do zahamowania angiogenezy wykorzystuje się obecnie bevacizumab czyli przeciwciało anty-VEGF, sunitinib oraz sorafenib mające więcej punktów działania takich jak kinazy tyrozynowe oraz receptory EGFR, VEGFR.

Inną opcją terapeutyczną jest wykorzystanie trastuzumabu w chorobie nowotworowej z mutacją HER2 odpowiadającą za agresywniejszy przebieg i stanowiącą około 10-15% przypadków raka pęcherza. Hamowanie kinazy mTOR poprzez everolimus jest kolejnym punktem działania terapii celowanej. Wykazuje działanie hamujące rozrost guza oraz angiogenezę i przedłużające przeżycie.

6.6 Leczenie dopęcherzowe i immunoterapia raka pęcherza moczowego

Wskazania do stosowania tej metody postępowania są zależne od stopnia zaawansowania choroby. W leczeniu dopęcherzowym stosowane są szczepionka BCG oraz leki cytostatyczne: mitomycyna, doksorubicyna, epirubicyna i gemcytabina.

Immunoterapia raka pęcherza moczowego
Dopęcherzowe podawanie szczepionki BCG może być skuteczną metodą zapobiegania czy też opóźniania nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym TURBT.

Szczepionka BCG działa poprzez reakcję immunologiczną silnie związaną z apoptozą komórek. W badaniach nad BCG odkryto, że miejscowa odpowiedz immunologiczna na BCG działa niszcząco na guz, aczkolwiek szczegółowy mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze poznany. Stwierdzono, że koniecznym warunkiem dla skuteczności działania szczepionki BCG jest jej bezpośredni kontakt z komórkami raka pęcherza moczowego. Podawanie ogólnoustrojowe nie ma wpływu na nowotwór.

Efektywność działania szczepionki BCG wzrasta w przypadku skojarzenia jej z chemioterapią dopęcherzową. Chemioterapia dopęcherzowa powodując chemiczne zapalenie pęcherza, umożliwia przyleganie cząsteczek BCG do ściany pęcherza, zwiększając tym samym skuteczność działania BCG. W badaniach wykazano, że skuteczność immunoterapii wzrasta po wcześniejszym zastosowaniu chemioterapii.

6.7 Leczenie paliatywne raka pęcherza moczowego

Leczenie paliatywne, mimo braku dalszych prób wyleczenia pacjenta przynosi znaczne, udowodnione korzyści dla chorego oraz jego rodziny w redukcji objawów choroby takich jak ból czy działania niepożądane leków, ograniczenia lub uniknięcia szkodliwego działania zbyt intensywnej terapii oraz redukcji stresu związanego ze stanem zdrowia i rokowaniem pacjenta.

Mimo oczywistych korzyści z zastosowania tej terapii u pacjentów z nieuleczalnym rakiem pęcherza jest ona stosowana rzadko. Leczenie paliatywne obejmuje, poza opieką psychologa, wsparciem duchowym oraz rodzinnym, również działania stricte medyczne takie jak chemioterapia i radioterapia ukierunkowana na redukcję rozmiarów guza, zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawę przeżycia. Możliwe jest również leczenie chirurgiczne w celu przywrócenia drożności dróg moczowych.

6.8 Urostomia

Urostomia jest chirurgicznie wykonanym otworem w ścianie jamy brzusznej, która umożliwia wydalanie moczu w sytuacji, w której pęcherz moczowy musiał zostać usunięty lub nie funkcjonuje prawidłowo. Zwykle chirurg wszczepia moczowody do wyizolowanego odcinka jelita cienkiego. Z jednej strony fragment jelita zostaje zaszyty, a drugi koniec jelita zostaje wyprowadzony na powierzchnię brzucha i zostaje utworzona stomia. Mocz wpływa swobodnie do worka, ponieważ stomia nie jest unerwiona ani umięśniona, co powoduje brak możliwości kontroli odpływania moczu do worka oraz brak uczucia parcia na mocz. Brak unerwienia sprawia, że nie wywołuje ona prawidłowo żadnych dolegliwości bólowych przy dotyku.

Do ujścia stomii przymocowany jest worek zbierający mocz. Może on być przezroczysty lub nie. Worek wyposażony jest w kranik umożliwiający spuszczanie moczu, dzięki czemu nie ma konieczności wymiany worka po każdorazowym napełnieniu. Worki są zazwyczaj wodoodporne, dlatego nie trzeba ich zdejmować podczas kąpieli.

Urostomia nie wymaga ograniczeń żywieniowych, zalecane jest jedynie stosowanie zdrowej zbilansowanej diety oraz picie dużej ilości płynów. Stomia nie wyklucza również aktywności fizycznej po zakończonym okresie gojenia i rekonwalescencji. Mimo że fakt posiadania stomii nie wpływa na możliwość prowadzenia normalnej aktywności seksualnej, mogą pojawić się zaburzenia erekcji u mężczyzn oraz ból podczas stosunku u kobiet. W takich wypadkach należy skonsultować indywidualnie te dolegliwości z lekarzem prowadzącym.

6.9 Pęcherz jelitowy (neobladder)

Resekcja całego pęcherza moczowego wymaga zabiegu odtwórczego, pozwalającego na odprowadzanie moczu. W tym celu wytwarza się chirurgicznie t.zw. pęcherz jelitowy. Do wykonania pęcherza jelitowego wykorzystuje się fragment jelita cienkiego, do którego wszczepia się z jednej strony moczowody doprowadzające mocz z nerek, a z drugiej cewkę moczową umożliwiającą odprowadzenie moczu na zewnątrz.

Decyzję o możliwości wykonania pęcherza jelitowego można podjąć dopiero po ocenie faktycznej anatomii podczas zabiegu, dlatego przed operacją należy przedyskutować wszystkie możliwe warianty takie jak np. urostomia. Po operacji pęcherz jelitowy podejmuje pracę natychmiast, początkowo jednak może okazać się konieczne cewnikowanie pęcherza.

6.10 Rehabilitacja dna miednicy u pacjentów onkologicznych

Leczenie nowotworów umiejscowionych w miednicy, takich jak m.in. rak pęcherza, często prowadzi do dolegliwości ze strony układu moczowego, pracy jelit oraz funkcji seksualnych. Dno miednicy to grupa mięśni oraz tkanek otaczających pochwę (u kobiet), odbyt oraz ujście cewki moczowej. Mięśnie te, tworząc dolną warstwę miednicy, utrzymują organy w prawidłowej pozycji i zapewniają ich odpowiednie funkcjonowanie.

Nieodpowiednie funkcjonowanie mięśni dna miednicy może objawiać się w różny sposób: ból pleców i miednicy, nietrzymanie moczu i stolca, zaparcia lub problemy z oddawaniem moczu, ból podczas stosunku seksualnego, zaburzenia erekcji.

Zmiana stosunków anatomicznych, blizny, obecność guza lub usunięcie organów konieczne w terapii raka pęcherza często prowadzą do zaburzeń funkcji dna miednicy. Zaburzenia te wymagają leczenia poprzez rehabilitację i fizjoterapię.

6.11 Leczenie wznowy raka pęcherza moczowego

Leczenie wznowy powierzchownego raka pęcherza bez naciekania nie różni się od leczenia nie naciekającego raka pęcherza moczowego. W leczeniu stosuje się zabiegi TURBT, częściowe lub całkowite wycięcie pęcherza moczowego, immunoterapię lub chemioterapię dopęcherzowa.

Leczenie wznowy zaawansowanego raka pęcherza moczowego zależy od głębokości naciekania i zaawansowania miejscowego choroby. Stosuje się leczenie chirurgiczne w postaci radykalnego wycięcia pęcherza moczowego (cystektomia) z usunięciem sąsiadujących narządów, usunięcia węzłów chłonnych miednicy lub TURBT (leczenie objawowe lub gdy cystektomia jest niemożliwa do wykonania).

Poza leczeniem chirurgicznym możliwa jest chemioterapia - zazwyczaj jako leczenie systemowe. Radioterapia jest metodą leczenia wznowy raka pęcherza jako uzupełnienie chemioterapii lub samodzielnie jako metoda zastępująca leczenie chirurgiczne, gdy nie można go, z różnych powodów, wykonać. Immunoterapia jest metodą leczenie wczesnej wznowy, która pojawia się do 12 miesięcy od zakończenia chemioterapii.

6.12 Leczenie rozsianego raka pęcherza moczowego

Chemioterapia jest leczeniem pierwszego wyboru z uwagi na hamowanie wzrostu nowotworu, poprawę czasu przeżycia oraz jakości życia. Chemioterapia stosowana jest w formie leczenia systemowego w schematach opartych głównie na cisplatynie.

Terapia celowana jest czasem wykorzystywana w leczeniu rozsianego nowotworu pęcherza. Punktem uchwytu terapii preparatem erdafitinib są produkty zmutowanych nowotworowo genów FGFR2 oraz FGFR3.

Radioterapia jest wykorzystywana w nieoperacyjnym raku pęcherza moczowego jako leczenie zastępujące leczenie chirurgiczne lub w celu leczenia objawów takich jak krwawienie lub dolegliwości bólowe.

Immunoterapia może być zastosowana w przypadku, kiedy obserwuje się progresję nowotworu po zakończeniu chemioterapii z cisplatyną lub choroba nawraca w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemioterapii. Do leków najczęściej stosowanych w immunoterapii należą: pembrolizumab, duravalumab, atezolizumab, avelumab.

Leczenie operacyjne stosowane jest jako leczenie paliatywne zmniejszające objawy. Możliwe metody leczenia to TURBT, cystektomia lub wykonanie uchyłka jelitowego w celu umożliwienia odpływu moczu.

7. Rak pęcherza moczowego - rokowanie

Rokowanie w przypadku nowotworów o wysokim stopniu dojrzałości (niskim stopniu złośliwości) i niskim stopniu zaawansowania (nowotwory nienaciekające) jest dobre i jest podobne, jak w populacji osób zdrowych.

W przypadku raka brodawkowatego pęcherza moczowego naciekającego rokowanie zalezy od stopnia zaawansowania. W przypadku chorych z nowotworami w stopniu zaawansowania Ta, Tis, T1 - przeżycie 5-letnie wynosi 70%, natomiast w przypadku pacjentów z nowotworem w stopniu zaawansowania wymagającym wykonania wycięcia pęcherza moczowego (cystektomia) - przeżycia 5-letnie wynoszą około 20%.

Opracowanie:
dr hab. n. med. Tomasz Jastrzębski, prof. ndzw. GUMed
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku